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Etablissement Université de Biskra - Mohamed Khider Affiliation Département de Chimie Industrielle Auteur DOUADI.ALI, Directeur de thèse BELAID,ISalah (دكتور) Co-directeur Touhami LANEZ (أستاذ محاضر) Filière Chimie Diplôme Magister Titre Synthèse et évaluation biologique de nouveaux carbonucléosides à visée antivirale Mots clés évaluation biologique ,antivirale Résumé Au travers de ce manuscrit, nous présentons la synthèse stéréocontrôlée et l’évaluation biologique de carbonucléosides inédits analogues de la néplanocine F et l’abacavir, à partir d’un alcool cyclique à 5 chaînons. Il est présenté en 2 thèmes. Le premier thème aborde une présentation bibliographique générale des virus et des traitements utilisés mettant en évidence l’intérêt de concevoir des nouvelles molécules antivirales. Parmi celles-ci, les analogues de nucléosides, et plus particulièrement les carbonucléosides, constituent une famille actuellement très étudiée en chimie médicinale car ils présentent une remarquable stabilité métabolique. Le second thème est consacrée à la synthèse stéréocontrôlée de 3 séries de carbonucléosides inédits caractérisés par la présence d’un groupement méthyle en position 3’ et un groupement hydroxyle en position 2’ ou 4’ sur le carbosucre. Les molécules cibles sont des analogues de la néplanocine F et de l’abacavir, une prodrogue utilisée en trithérapie pour lutter contre le VIH. Les synthèses utilisent un intermédiaire commun, un alcool cyclopenténique. Deux approches ont été envisagées pour atteindre notre objectif. Le choix des groupements protecteurs et la mise en oeuvre des réactions hautement stéréocontrôlées a permis d’obtenir un carbosucre correctement fonctionnalisé. Ensuite, le couplage direct de ce carbosucre avec des nucléobases substituées en utilisant les conditions de Mitsunobu a été réalisé avec succès sans formation d’autres régioisomères. La transformation chimique de cet intermédiaire-clé permet d’atteindre les carbonucléosides analogues de l’abacavir (±)-1a-b en 10 étapes mettant en oeuvre comme étapes cruciales une hydroxylation allylique et une réduction, une déprotection catalytique et une insertion de la base purique, avec un rendement global de 23%. Ainsi, la synthèse des carbonucléosides inédits analogues de la néplanocine F, (±)-2a-b et (±)-3a-b a été accomplie en 10 à 12 étapes avec un rendement global de 24 à 32%. L’activité antivirale et la cytotoxicité de ces 6 carbonucléosides préparés ont été évaluées sur deux souches virales en collaboration avec le Pr. Christophe Pannecouque (Rega Institute, Belgique). MOTS CLES : synthèse stéréocontrôlée, nucléosides, réaction de Mitsunobu, purine, nucléosides carbocyliques (carbonucléosides). Symmary thèse de doctorat iii SYMMARY TITLE : Synthesis and Biological Evaluation of Novel Antiviral Carbanucleosides Target. The sterecontrolled synthesis and biological evaluation of novel carbanucleosides analogs of neplanocin F and abacavir, from a five-membred ring alcohol is described. It is presented in two parts. The first one is dedicated to a general presentation of viruses and drugs which have shown interest in the synthesis of novel antiviral molecules. Among them, the nucleoside analogs, in particular the carbanucleosides, are very well studied in medicinal chemistry because this class of compounds exhibits remarkable metabolic stability. The second part is dedicated to the stereocontrolled synthesis of 3 series of new carbanucleosides characterized by the presence of a methyl group on the 3’-position and a hydroxyl group on the 2’ or 4’-position of the carbasugar. The target compounds are analogs of neplanocin F and abacavir, a prodrug used in tritherapy against HIV. The syntheses use a common building block, a cyclopentenic alcohol. Two strategies have been studied to achieve our goal. The choice of protective groups and the implementation of highly sterecontrolled reactions allow to obtain a correctly functionalized carbasugar. Then, direct coupling of this carbasugar with substituted purine nucleobases under the Mitsunobu conditions is accomplished as a key step successfully without formation of the other regioisomers. The chemical transformation of this cornestone allows the synthesis of, for instance, carbanucleosides analogs of abacavir (±)-1a-b in 10 steps with 23% overall yield. So, our synthesis of new carbanucleosides analogs of neplanocin F, (±)-2a-b and (±)-3a-b affords the target molecules in 10 to 12 steps and 24 to 32% overall yield. The antiviral activity and the cytotoxicity of this 6 synthetized carbanucleosides have been evaluated on two viruses in collaboration with Pr. Christophe Pannecouque (Rega Institute, Belgium). KEY WORDS : sterecontrolled synthesis, nucleosides, Mitsunobu reaction, purine, carbocyclic nucleosides (carbanucleosides). Date de soutenance 2012 Cote the/1409 Pagination 181 Illusatration 1 Format 4 Statut Traitée

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